2009年12月國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局[2009]834號(hào)文發(fā)布了《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》，及835、836號(hào)文發(fā)布了無菌、植入醫(yī)療器械的生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則和檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行）的要求，所有無菌、植入醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)2011年1月1日起要執(zhí)行此規(guī)范。對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證和確認(rèn)，是確保無菌產(chǎn)品安全有效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。要求驗(yàn)證和確認(rèn)是規(guī)范的一個(gè)重要特征，也是企業(yè)執(zhí)行規(guī)范的重點(diǎn)和難點(diǎn)。本文結(jié)合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實(shí)施細(xì)則和檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》要求，闡述如何開展驗(yàn)證、確認(rèn)活動(dòng)。
一 驗(yàn)證和確認(rèn)的概念
《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》中對(duì)驗(yàn)證和確認(rèn)規(guī)定了定義：
驗(yàn)證：通過提供客觀證據(jù)對(duì)規(guī)定要求已得到滿足的認(rèn)定；
確認(rèn)：通過提供客觀證據(jù)對(duì)特定的預(yù)期用途或應(yīng)用要求已得到滿足的認(rèn)定。該定義與GB/T19000描述的基本一致。
二 需要驗(yàn)證或確認(rèn)的過程
在《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實(shí)施細(xì)則和檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》中規(guī)定了相關(guān)的驗(yàn)證或確認(rèn)的項(xiàng)目，歸納如下：
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三 確認(rèn)或驗(yàn)證的內(nèi)容
每個(gè)具體的過程，確認(rèn)/驗(yàn)證的要求、方法和步驟不盡相同，但基本內(nèi)容都是一致的。主要包括：
1、安裝確認(rèn)(IQ)
對(duì)供應(yīng)商所供技術(shù)資料的核查，對(duì)設(shè)備、備品備件的檢查驗(yàn)收以及設(shè)備的安裝檢查，以確證其是否符合GMP、廠商的標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)特定技術(shù)要求的一系列活動(dòng)。
2、運(yùn)行確認(rèn)(OQ)
指通過按草擬的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)進(jìn)行單機(jī)或系統(tǒng)的運(yùn)行試驗(yàn)，俗稱試車。運(yùn)行確認(rèn)是證明設(shè)備或系統(tǒng)各項(xiàng)技術(shù)參數(shù)能否達(dá)到設(shè)定要求的一系列活動(dòng)。
3、性能確認(rèn)(PQ)
證明設(shè)備、系統(tǒng)是否達(dá)到設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)和GMP有關(guān)要求而進(jìn)行的系統(tǒng)性檢查和試驗(yàn)。
對(duì)輔助系統(tǒng)而言，經(jīng)過安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)后再進(jìn)行性能確認(rèn)，性能確認(rèn)即是輔助系統(tǒng)驗(yàn)證的終點(diǎn)。如：壓縮空氣系統(tǒng)、凈化空調(diào)系統(tǒng)等，他們的性能確認(rèn)也是系統(tǒng)試運(yùn)行，沒有模擬生產(chǎn)可言。
就生產(chǎn)設(shè)備而言，性能確認(rèn)系指通過系統(tǒng)聯(lián)動(dòng)試車的方法，考察工藝設(shè)備運(yùn)行的可靠性、主要運(yùn)行參數(shù)的穩(wěn)定性和運(yùn)行結(jié)果復(fù)現(xiàn)性的一系列活動(dòng)。故其實(shí)際意義即指模擬生產(chǎn)。
四 確認(rèn)/驗(yàn)證舉例
（一）純化水系統(tǒng)的驗(yàn)證
1、有關(guān)制水設(shè)備要求
1.1水管道的要求：
純化水、注射用水的預(yù)處理設(shè)備所用的管道一般采用ABS 工程塑料，也有采用PVC、PPR 或其他合適材料的。但純化水及注射用水的分配系統(tǒng)應(yīng)采用與化學(xué)消毒、巴氏消毒、熱力滅菌等相適應(yīng)的管道材料，最好采用不銹鋼，尤以316L 型號(hào)為最佳。
貯水容器(貯罐)要防止生物膜的形成，減少腐蝕，便于化學(xué)品對(duì)貯罐消毒，貯罐要密封，內(nèi)表面要光滑。
具體是：
①采用316L不銹鋼制作，內(nèi)壁電拋光并作鈍化處理；
②貯水罐上安裝0.2μm疏水性的通氣過濾器(呼吸器)，并可以加熱消毒或有夾套；
③能經(jīng)受至少121℃高溫蒸汽的消毒；
④排水閥采用不銹鋼隔膜閥；
⑤若充以氮?dú)猓氀b0.2μm的疏水性過濾器過濾。
2、純化水系統(tǒng)確認(rèn)
2.1 純化水系統(tǒng)的安裝確認(rèn)
（1）純化水系統(tǒng)安裝確認(rèn)所需文件
①由質(zhì)量部門或技術(shù)部門認(rèn)可的流程圖、系統(tǒng)描述及設(shè)計(jì)參數(shù)；
②水處理設(shè)備及管路安裝調(diào)試記錄；
③儀器儀表的檢定記錄；
④設(shè)備操作手冊(cè)及標(biāo)準(zhǔn)操作、維修規(guī)程SOP。
（2）純化水系統(tǒng)安裝確認(rèn)的主要內(nèi)容，依據(jù)生產(chǎn)要求確定。檢查水處理設(shè)備和管道系統(tǒng)的安裝是否合格，檢查儀表的校準(zhǔn)以及操作、維修規(guī)程的編寫。
（3）儀器儀表的校準(zhǔn)純水處理裝置上所有的儀器儀表必須定期校驗(yàn)或認(rèn)可，使誤差控制在允許的范圍內(nèi)。純水處理常用的儀表有：電阻(導(dǎo))儀、時(shí)間控制器、流量計(jì)、溫度控制儀／記錄儀、壓力表以及分析水質(zhì)用的各種儀器。
（4）操作手冊(cè)和SOP
列出純化水系統(tǒng)所有設(shè)備操作手冊(cè)和日常操作、維修、監(jiān)測(cè)的SOP清單。
2.2 純化水系統(tǒng)的運(yùn)行確認(rèn)
純化水系統(tǒng)的運(yùn)行確認(rèn)是為證明該系統(tǒng)是否能達(dá)到設(shè)計(jì)要求及生產(chǎn)工藝要求而進(jìn)行的實(shí)際運(yùn)行試驗(yàn)，所有的水處理設(shè)備均應(yīng)開動(dòng)，運(yùn)行主要的工作如下。
（1）系統(tǒng)操作參數(shù)的檢測(cè)
（2）純化水水質(zhì)預(yù)先測(cè)試分析
3、純化水系統(tǒng)性能確認(rèn)(驗(yàn)證)
純化水系統(tǒng)按照設(shè)計(jì)要求正常運(yùn)行后，記錄日常操作的參數(shù)，如混合床的再生頻率，活性炭的消毒情況，貯水罐充水及放水的時(shí)間，各用水點(diǎn)及貯水罐進(jìn)口水的溫度、電阻率，然后安排監(jiān)測(cè)，即狹義上的“驗(yàn)證”。驗(yàn)證需3周，包括3個(gè)驗(yàn)證周期，每個(gè)驗(yàn)證周期為5天(5個(gè)工作日，也可定為7天)。
取樣頻率每次取樣前，必須先沖洗取水口，并建立起采樣以后使用時(shí)亦按此辦理。
純化水貯水罐，在3個(gè)驗(yàn)證周期內(nèi)天天取樣，并記錄水溫。
總送水口，在3個(gè)驗(yàn)證周期內(nèi)天天取樣，并記錄水溫。
總回水口，在3個(gè)驗(yàn)證周期內(nèi)天天取樣，并記錄水溫。
各使用點(diǎn)，每個(gè)驗(yàn)證周期取水1次，共3次(重新取樣除外)o 記錄使用點(diǎn)水溫。
4、合格標(biāo)準(zhǔn)
純化水、注射用水質(zhì)分析主要有化學(xué)指標(biāo)、溫度、電阻率及微生物指標(biāo)。合格標(biāo)準(zhǔn)及分析方法應(yīng)按照中國(guó)藥典（2010）。
（二）清洗驗(yàn)證
1、驗(yàn)證方案的制定
制定清洗驗(yàn)證方案時(shí)，應(yīng)考慮參照物質(zhì)或最難清潔物質(zhì)、最難清潔部位和取樣部位。如何制訂驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)，即清潔劑最大允許殘留量的確定很重要。驗(yàn)證方案必須符合一般驗(yàn)證方案的共性要求。方案至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：驗(yàn)證目的、清洗規(guī)程、驗(yàn)證人、確定參照物和限度標(biāo)準(zhǔn)（最難清潔物質(zhì)、最難清潔部位和取樣點(diǎn)、殘留物限度的確定、微生物污染控制標(biāo)準(zhǔn)）、檢驗(yàn)方法、取樣要求。
取樣與檢驗(yàn)方法的選擇也是關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。首先，確定最終淋洗水取樣：淋洗水樣為大面積取樣方法，優(yōu)點(diǎn)是取樣面大。但當(dāng)溶劑不能在有效溶解殘留物時(shí)，或者殘留物不溶于水或者干結(jié)在設(shè)備表面時(shí)，水樣難以反映實(shí)際情況。對(duì)水樣一般檢查殘留物濃度和微生物污染水平。其次，確定擦拭取樣：對(duì)取樣工具、溶劑、取樣人員的操作有一定的要求。
五 重新確認(rèn)/驗(yàn)證的時(shí)機(jī)
確認(rèn)/驗(yàn)證并不是一勞永逸的工作，除了要做好確認(rèn)/驗(yàn)證，最重要的是要做好確認(rèn)/驗(yàn)證狀態(tài)的維持，當(dāng)發(fā)生以下幾種情況，要進(jìn)行再確認(rèn)/驗(yàn)證。
1、當(dāng)質(zhì)量特性的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示出不良的趨勢(shì)，要查明原因，采取糾正措施并且考慮重新確認(rèn)/驗(yàn)證；
2、過程/產(chǎn)品的任何變更，包括材料、程序的變更、設(shè)備、人員、環(huán)境等，都需要評(píng)估來確定這些變更的影響和重新考慮確認(rèn)/驗(yàn)證；
3、在原料/加工過程中各種變化均可能出現(xiàn)，這些變化無法監(jiān)測(cè)或不能直接被評(píng)估（如滅菌過程），這些變化可能不斷的積累并影響過程確認(rèn)/驗(yàn)證的狀態(tài)。此種類型的過程就需要考慮周期性的重新確認(rèn)。
參 考 文 獻(xiàn)
[1] GB/T19000-2000.質(zhì)量管理體系·基礎(chǔ)和術(shù)語.
[2] GB/T19001-2008.質(zhì)量管理體系·要求.
[3] 醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）及檢查管理辦法.
[4] 醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實(shí)施細(xì)則和檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行）.
[5] GHTF.第3研究組—質(zhì)量管理體系.過程確認(rèn)指南—2004年1月.
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